がん

【キイトルーダ徹底解説】高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-High)とは?

2018年12月、免疫チェックポイント阻害薬のキイトルーダ(ペムブロリズマブ)が、『高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI−High)を有する固形がん』という新たな適応を取得しました。

 

通常抗がん剤は、『肺がん』や『乳がん』など適応となる癌種が指定されています。

 

しかし、キイトルーダにおいては、MSI-Highという特徴を有する固形がんであれば、どんな『がん』にも使用できます。*)いろいろな規制はあります。

 

この適応は、従来の抗がん剤にはなかった、癌種の壁を超える適応です。

 

キイトルーダが手にした『癌種横断的な適応』は、がん化学療法の歴史を大きくかえるものになるかもしれません。

参考記事

【速報】ついにキイトルーダが!がん種の壁を越えた!!MSI-Highを有する固形がん

 

本記事では、キイトルーダの適応に記載されている『高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI−High)』について、その特徴や発生頻度、検査の方法までを紹介します。

 

 

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高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI−High)とは?

DNAには、マイクロサテライトと呼ばれる塩基配列が存在しています。

 

このマイクロサテライトには『DNA複製時にエラーが生じやすい』という問題があります。

 

通常であれば、DNA複製時に生じたエラーは、ミスマッチ修復(MMR)タンパク質によって正常に修復されます。

 

しかし、MMR機能が欠損している場合においては、DNA複製時に生じたエラーを修復することができません。

 

エラーが蓄積した結果大きな『バグ』が生じることになります。

 

このバグが細胞が癌化する要因となります。

 

このように、マイクロサテライトが通常とは異なる反応を示している状態を、マイクロサテライト不安定性(MSI)といいます。

 

つまり、『高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI−High)を有する固形がん』とは、MMR機能の欠損により、DNA複製時にバグが発生し、マイクロサテライトが通常とは異なる反復回数を示している『がん』です。

がん種別にみたMSI-Highの頻度

12,019例を対象とした疫学調査により、24種類のがんにMSI-Hiのがんが発見されました。

 

MSI-Highのがんの割合は、癌種によってまちまちで、割合が高い順に、子宮内膜癌、胃腺癌、ついで小腸がん、結腸直腸癌です。

 

特に消化器癌や婦人科癌で発生頻度が高いことが知られています。

 

たとえ発生頻度が低い癌であっても、希少癌のような治療方法が限定的ながんの場合においては、MSH-Hiを検査することによって、キイトルーダが使用できる可能性がありますので、検査を行なう意義は大きいのかもしれません。

 

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MSI-High固形癌に対するキイトルーダの作用機序

キイトルーダはPD-1に対するモノクロナール抗体です。

 

免疫細胞上のPD-1に結合することで、PD-1とPD-L1の結合を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する薬剤です。

キイトルーダはMSI-Highに対してどのように作用するか?

MSI-High固形癌では、MMR機能の欠損により、正常な細胞と比べて多くの体細胞の遺伝子変異を持っていると考えられます。

 

それに伴い、MSI-High固形癌では腫瘍特異抗原の発現頻度が高く、T細胞の認識を受けやすくなっている事が知られています。

 

キイトルーダを使用することにより、T細胞(免疫細胞)が活性化されますので、MSI-High固形癌のもともとの特性と相まって、キイトルーダが奏効しやすいということになります。

 

はいたっち

MSI-High固形癌はもともと『悪人顔』だから、ボディーガード(免疫細胞)が警備するだけで簡単に見つけられるよ。

でも、悪人(がん細胞)達は、ボディーガード(免疫細胞)に賄賂をわたして、警備しないようにしてしまうんだ。

キイトルーダを投与することによって、ボディーガードに賄賂を渡せないような仕組みを作ることができるから、警備体制が強化されるよ。

もともと悪人顔のMSI-Highは、やる気のでたボディーガードが警備すればイチコロさ!!

 

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キイトルーダ適応判定のためのMSI検査の方法

キイトルーダの適応を判定するための、MSI検査の概要をご紹介します。

 

【重要】

キイトルーダの適応判定のMSI検査は、リンチ症候群診断のスクリーニングになりえる事を説明し、同意を得た事をカルテに記載することが推奨されています。

MSI検査キット(FALCO)

MSI検査キット(FALCO)は、癌組織から抽出したゲノムDNA中のMSI-Highを検出するためのキットです。

このキットは、キイトルーダの適応判定を行うためのコンパニオン診断薬です。

MSIピークの判定とキイトルーダの適応

5種類のMSIマーカー(BAT-26、NR-21、BAT-25、MONO-27、NR-24)の中で、MSI+と識別されたMSIマーカーの数により、キイトルーダの適応の可否を決めます。

MSI+が2つ以上の場合

MSI-Highと診断され、キイトルーダの適応となる。

 

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キイトルーダの臨床試験(KEYNOTE−164)

参考文献

KEYNOTE-164: Pembrolizumab for patients with advanced microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer.

KEYNOTE−164;試験概要

化学療法歴のある、切除不能局所進行又は転移性ミスマッチ修復(MMR)欠損又は高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-Hi)を有する結腸・直腸癌患者における、キイトルーダの有効性と安全性を検討した試験。

KEYNOTE−164;試験デザイン

国際共同非無作為化非盲検第Ⅱ相試験

KEYNOTE−164;評価項目

主要評価項目

奏効率(ORR)

副次評価項目

病勢コントロール

奏効期間

無増悪生存期間

全生存期間

安全性

KEYNOTE−164;結果

  • 奏効率:27.9%
  • 病勢コントロール率:50.8%

 

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キイトルーダの臨床試験(KEYNOTE−158)

参考文献

Pembrolizumab treatment of advanced cervical cancer: Updated results from the phase 2 KEYNOTE-158 study.

KEYNOTE−158;試験概要

一次治療として標準的な化学療法歴のある、切除不能局所進行又は転移性ミスマッチ修復(MMR)欠損又は高頻度マイクロサテライト不安定性(MSI-Hi)を有する固形癌患者における、キイトルーダの有効性と安全性を検討した試験。

KEYNOTE−158;試験デザイン

国際共同非無作為化非盲検第Ⅱ相試験

KEYNOTE−158;評価項目

主要評価項目

奏効率(ORR)

副次評価項目

病勢コントロール

奏効期間

無増悪生存期間

全生存期間

安全性

KEYNOTE−158;結果

  • 奏効率:34.9%

プロスペクティブな解析でMSI-Highと判定された進行性固形癌(直腸・結腸癌除く)

 

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【この記事の執筆者】

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